烷基取代杂芳烃是众多具有生物活性化合物和药物分子的基本结构单元。过渡金属催化的芳基乙烯与杂芳烃的氢杂芳基化反应可以100%的原子经济性为支链或者直链烷基取代杂芳烃提供高效易行的合成方法。但是，如何精准且灵活地调控反应的区域选择性仍是一大挑战。近日，在该领域取得突破，报道了首例镍催化芳基乙烯与富电子杂芳烃的氢杂芳基化反应，通过改变混配型镍(II)配合物中的NHC配体实现了该反应的“开关式”区域选择性调控。相关研究成果近期发表在Organic Letters（ett.3c03618）。

　　过渡金属催化的芳基乙烯与杂芳烃的氢杂芳基化反应作为一种构建烷基取代杂芳烃的方法，因其100%原子经济性、理想的步骤经济性和原料易得等优势，受到了越来越多的关注。但是，如何精准且灵活地调控反应的区域选择性仍是目前面临的一大挑战。迄今为止，仅有少数文献报道了不依赖于底物的选择性调控，例如通过改变配体或添加剂来实现反应的区域选择性调控。2011年，Yoshikai课题组采用基于CoBr2的多组分催化体系首次实现了非底物依赖型的区域选择性调控，他们采用CoBr2/PCy3/Me3SiCH2MgCl催化体系可以高选择性地合成支链型产物，若以CoBr2/IMes/tBuCH2MgBr（IMes = 1,3-二(均三甲苯基)咪唑-2-亚基）为催化体系则可以得到直链型产物（图1a）。随后，Ong课题组实现芳基乙烯与苯并咪唑反应的区域选择性调控，通过加入路易斯酸（AlMe3）可以高效地实现反应由支链型向直链型的转变（图1b）。在孙宏枚课题组先前的工作中，首次发现可以通过改变结构明确的镍(II)配合物中氮杂环卡宾（NHC）配体的空间位阻而实现对反应区域选择性的灵活调控（图1c），随后还将这一策略成功应用于C=C键的串联迁移/氢杂芳基化反应中（Org. Lett.2022, 24, 8875; Org. Chem. Front.2023, 10, 1361）。但是，实现上述“开关式”区域选择性调控的底物仍然局限于含有较强酸性C(sp2)-H键的缺电子杂芳烃，还未见涉及富电子杂芳烃的文献报道。

　　另一方面，苯并呋喃、吲哚等富电子杂芳烃的傅-克烷基化反应通常发生在C3位，且主要生成支链型产物，而难以生成直链型产物。因此，针对这些富电子杂芳烃参与的氢杂芳基化反应，同时实现无导向基团的C2位烷基化和“开关式”区域选择性调控仍是有待解决的一个难题。

　　基于之前的研究成果，作者设想是否可以通过调控NHC配体的电子特性来设计合成新的混配型镍(II)配合物，从而可以实现富电子杂芳烃参与的氢杂芳基化反应的“开关式”区域选择性调控。因此，作者选择IMesMe（1,3-二(均三甲苯基)-4,5-二甲基咪唑-2-亚基）为配体合成了一个新的混配型镍(II)配合物1（图2），并通过X-ray单晶衍射测定了配合物1的单晶结构。相比于先前使用的卡宾配体IMes，IMesMe具有更强的σ-给电子能力。有趣的是，配合物1中IMesMe的埋藏体积百分数（%VBur）为34.0，竟略小于之前报道的Ni(IMes)[P(OEt)3]Br2中IMes的（%VBur = 34.9）。

　　随后，作者以苯并呋喃（3a）和苯乙烯（4a）为模版底物，考察了配合物1及其相关镍(II)配合物的催化性能（表1）。作者首先以Ni(IMes)[P(OEt)3]Br2/镁为催化体系，该催化体系在他们之前的研究中可高选择性、高收率地生成缺电子杂芳烃的支链型产物。但是，如表1所示，该催化体系只能以28%的收率生成支链型C2位烷基化产物5aa（序号1）。该结果表明富电子杂芳烃的反应性质的确与缺电子杂芳烃的有很大的不同。通过一系列条件优化（表S5和S6），作者发现配合物1和叔丁醇钠构成的催化体系可以96%的收率和极好的支链型选择性（B:L 99:1）得到C2位烷基化产物5aa（序号2）。在相同的条件下，Ni(IMes)[P(OEt)3]Br2/叔丁醇钠体系仍然只能以32%的收率生成5aa（序号3）。配合物1和Ni(IMes)[P(OEt)3]Br2在催化活性上的差异可能主要还是由于IMesMe和IMes在σ-给电子能力上的差异所致。当反应温度升到120℃，以含有较大空间位阻IPr*OMe（%VBur = 40.2）的混配型镍(II)配合物Ni(IPr*OMe)[P(OEt)3]Br2（IPr*OMe =1,3-二(2,6-二(二苯基甲基)-4-甲氧基苯基)咪唑-2-亚基，2）为催化剂时，作者发现反应的区域性发生了反转，可以80%的收率得到C2位的直链型产物6aa（B:L= 19:81，序号4）。值得一提的是，以双卡宾镍(II)配合物Ni(IMesMe)2Br2为催化剂时，可以85%的收率和C2位支链型选择性（B:L 99:1，序号5）得到5aa；若以Ni[P(OEt)3]2Br2为催化剂，则反应不能发生（序号6）。

　　表1.镍催化的苯乙烯和苯并呋喃的“开关式”区域选择性氢杂芳基化反应（来源：Org. Lett.）

　　在此基础上，作者进一步考察了底物的适用性。在叔丁醇钠的存在下，以配合物1作为催化剂时（图3），对位和间位含有不同取代基的苯乙烯都可以顺利地与3a反应，以80-92%的收率和优异的区域选择性（B:L≥ 99:1）得到支链型C2位烷基化产物5aa-5af；甚至空间位阻较大的芳基乙烯也能顺利反应，以76-95%的收率和B:L≥ 91:9的选择性生成相应的目标产物5ag-5an。一些重要的官能团，如甲氧基（5ao和5ap）、酯基（5aq）、氨基（5ar和5as）和三甲基硅基（5at）都可以耐受。反应对于一些多取代的芳基乙烯也有较好的耐受性（5aw-5az）。该反应也适用于杂环取代的芳基乙烯，可以中等以上的收率（52-85%）和较高的支链选择性（B:L≥ 86:14）得到相应的产物。另一方面，苯并呋喃骨架上不同位点的取代基，如甲基（5ba和5ca），甲氧基（5da）和氟（5ea），不会影响反应的进行。值得一提的是，现有的方法也适用于其他类型的富电子杂芳烃，如苯并噻吩（5fa-5la）和吲哚（5ma和5na），可以49%至82%的收率和较高的支链选择性（B:L≥ 99:1）得到C2位烷基化杂芳烃产物。当以配合物2和叔丁醇钠为催化体系，反应的区域选择性随即发生了反转（图4），可以中等及以上的收率（53-96%）和直链型选择性（B:L≤ 23:77）生成一系列C2位烷基化苯并呋喃（6aa-6az和6ba-6ea）。其中，邻位取代芳基乙烯参与反应具有更高的直链选择性（6ag-6ao）。一些典型的其他富电子杂芳烃，如苯并噻吩（6fa）和吲哚（6ga和6ha）也具有耐受性。

　　最后，基于控制实验、同位素标记试验、核磁跟踪反应进程以及相关文献报道，作者提出了可能的反应机理，作者推测反应可能包含两种催化循环过程（图5）。以苯乙烯和苯并呋喃的反应为例，混配型镍(II)配合物首先与叔丁醇钠反应原位生成镍(0)活性物种A，A与苯并呋喃和苯乙烯配位生成中间体B。根据在跟踪原位核磁的变化中没有检测到镍–氢键信号这一结果，作者认为碳氢键的活化步骤可能遵循配体与配体之间的氢转移（LLHT）机理（path a和a′）。但是，发生氧化加成的可能性也不能被排除（path b和b′）。无论碳氢键的活化遵循哪种步骤，随后的催化选择性很大程度是由镍配合物中的NHC配体来决定的。小体积的IMesMe有利于相对稳定的苄基镍中间体的生成，从而可生成支链型产物；大体积的IPr*OMe因为增加了镍原子周围的空间位阻而导致了直链型产物的生成。

　　综上所述，作者合成了一个新的混配型镍(II)配合物Ni(IMesMe)[P(OEt)3]Br2（1），并在叔丁醇钠的存在下探索了1以及Ni(IPr*OMe)[P(OEt)3]Br2（2）在芳基乙烯与和富电子杂芳烃的氢杂芳基化反应中的催化性能，实现了首例富电子杂芳烃参与的“开关式”区域选择性氢杂芳基化反应，为合成一系列不含导向基团的C2位烷基化苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚类化合物提供了一种新方法。该工作也显示了配体设计在非底物依赖型区域选择性调控策略中的重要性。

　　这一成果近期发表在Organic Letters上（Org. Lett.2023, 25, 8866-8871；ett.3c03618），硕士研究生水雨为文章第一作者，孙宏枚教授为该文章的通讯作者。感谢国家自然科学基金面上项目（21472134）、江苏省高等学校自然科学研究重大项目（19KJA610001）资助项目和江苏省有机合成重点实验室的经费支持。